Фамилия Шестиперстова образована от прозвища Шестиперстый. Человек с шестью пальцами на руке — явление нечастое, но в дописьменную эпоху такие особенности сразу становились прозвищем. В отличие от многих «пальцевых» фамилий (Пятаков, Третьяков, Перваков), которые часто указывали на порядок рождения, Шестиперстова прямо говорит о физической аномалии. В народной культуре это могли трактовать по-разному: и как отметку нечистой силы, и как знак удачи, но для регистрации в документах годилось любое яркое отличие.

Основа фамилии — числительное «шесть» и существительное «перст» (палец). Суффикс -ов- указывает на принадлежность: Шестиперстов — сын или потомок Шестиперстого. Женская форма Шестиперстова появилась, когда фамилию стали передавать по мужской линии, но в быту её могли использовать и для вдовы Шестиперстова. Модель образования типична для русских фамилий XV–XVII веков, когда прозвища на -ой/-ый переходили в фамилии на -ов/-ев.

Географически фамилия редкая и тяготеет к центральным и северным регионам России, где сохранялся архаичный суффикс -перст- (в южных говорах чаще «палец»). Встречается в тверских, ярославских и вологодских архивах. В дореволюционных переписях носители фамилии чаще всего значились крестьянами или мещанами — среди дворян такие «говорящие» прозвища почти не встречались, так как знатные роды стремились к более благозвучным формам.

Спорных версий у фамилии немного. Иногда её ошибочно связывают с украинским или польским влиянием, но «шестиперстый» — чисто русское слово, зафиксированное в словаре Даля. В некоторых говорах «шестиперстником» называли не человека, а вид узора на ткани, но для фамилии эта версия маловероятна: прозвище по ремеслу давали бы по названию инструмента или приёма, а не по узору.