Фамилия Шишелева — женская форма фамилии Шишелев, и её происхождение напрямую связано с русским словом «шишка», но не в современном ботаническом смысле. В древнерусском языке «шишка» имела несколько значений, и чаще всего становилась прозвищем. Человека могли назвать Шишкой за внешность (коренастый, плотный, с крупной головой) или за характер (важный, заносчивый, «шишка» в смысле начальник). Суффикс -елев в фамилии указывает на принадлежность: Шишелев — сын или потомок Шишеля, а Шишель, в свою очередь, — уменьшительно-ласкательная или уничижительная форма от того же прозвища Шишка. Такая модель образования (основа на -к, переходящая в -ш- перед суффиксом) встречается в русских фамилиях нечасто: ср. Птаха — Пташев, Кроха — Крошев.

Менее вероятная, но возможная версия связывает фамилию с диалектным глаголом «шишелять» — ковылять, ходить вразвалку. В этом случае прозвище Шишель получал человек с характерной походкой. Однако первая версия, от прозвища по внешности или статусу, встречается в ономастике чаще.

Географически фамилия Шишелева не привязана к одному региону: носители встречаются и в центральных областях России, и на Урале, и в Сибири. Это говорит о том, что прозвище было распространённым и независимо возникало в разных местах. В писцовых книгах XVI–XVII веков встречаются крестьяне и посадские люди с именем Шишка или Шишель, что подтверждает: фамилия не была дворянской, а происходила из простонародной среды. Сословно предки Шишелевых, скорее всего, были крестьянами или ремесленниками.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то Шишелев и Шишелева стоят особняком. Более распространённые варианты — Шишкин (от той же основы, но с другим суффиксом) и Шишков (от прозвища Шишок). Шишелев же сохранил редкий суффикс -елев, который в русских фамилиях встречается намного реже, чем -ов или -ин, что делает фамилию заметной среди других «шишечных» производных.