Фамилия Шолупенко звучит на украинский лад и образована по распространённой в восточных областях Украины модели. Суффикс -енко — один из самых частых в украинской антропонимии, он означает «сын» или «потомок» (аналог русских фамилий на -ов/-ев). Таким образом, Шолупенко — это буквально «сын Шолупа».

Основа фамилии — прозвище Шолуп. Его происхождение неочевидно, и здесь есть две основные версии. Первая отсылает к украинскому глаголу шолупати — «лущить, сдирать скорлупу, кожуру». В этом случае прозвище мог получить человек, занятый, например, очисткой зерна или орехов, либо тот, кто работал с лыком или корой. Вторая, более правдоподобная, связывает слово с диалектным шолупа — «скорлупа, шелуха, лузга». Шолупом могли назвать худого, щуплого человека (как «пустой внутри»), либо, наоборот, — обидчивого, «колючего», как скорлупа. В некоторых говорах слово «шолуп» означало также недозрелый плод или нечто негодное, пустое.

Встречаются и другие варианты написания — Шелупенко, Шалупенко, что указывает на колебания гласных в говорах. Родственные фамилии — Шолуп, Шолупа, Шолупов, а также Шолупай (с суффиксом -ай, характерным для прозвищ). Судя по географии, фамилия Шолупенко наиболее характерна для Полтавской, Сумской и Черниговской областей, где суффикс -енко исторически преобладал, а слово «шолупа» бытовало в местных говорах.

Сословной принадлежности у фамилии нет: её могли получить и крестьяне, и казаки. В реестрах XVIII–XIX веков такие фамилии фиксировались как патронимы без привязки к знатности. Известных носителей с громкой исторической славой нет, что типично для фамилии, образованной от бытового прозвища.