Фамилия Синюшов — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано не с именем, а с внешностью или цветом. Корень здесь — «синь», то есть синий, тёмно-синий. Суффикс -уш- в русских прозвищах часто указывает на характерный признак: Синюш — «синеватый», «человек с синюшным оттенком кожи». Такое могли дать либо очень смуглому от природы человеку, либо тому, кто часто мёрз или болел, отчего лицо приобретало синеватый оттенок. Вторая версия — прозвище по одежде: «синюшником» в некоторых говорах называли того, кто постоянно ходит в синем, выцветшем зипуне или армяке.

Модель образования простая и типичная для северных и центральных областей России: прозвище Синюш (или Синюха) плюс притяжательный суффикс -ов, означающий «сын Синюша» или «принадлежащий Синюшу». В отличие от фамилий на -ин (Синюшин), которые могли образоваться от имени Синюша как уменьшительной формы от Синеус, здесь суффикс -уш- указывает именно на прозвищную, описательную природу. Встречаются и однокоренные варианты: Синюков, Синюгин, Синюшин — все они восходят к тому же корню, но различаются суффиксами, которые в разных говорах оформляли одно и то же прозвище по-своему.

Географически фамилия тяготеет к северо-востоку. В переписных книгах XVII века по Вятке и Перми Великой встречаются крестьяне с прозвищем Синюш — чаще всего в контексте «Синюшко Иванов сын». Вятская земля вообще дала много фамилий с суффиксом -уш- (Худяков, Гнилушов), и Синюшов вписывается в этот ряд. В более южных регионах фамилия почти не фиксируется, что косвенно подтверждает её северное происхождение.

Словарь Веселовского «Ономастикон» упоминает Синюшу как прозвище без привязки к определённому сословию — его могли носить и крестьяне, и посадские. Но в отличие от фамилий, образованных от крестильных имён (Иванов, Петров), Синюшов не имеет церковного источника. Это чисто бытовое, мирское прозвище, которое закрепилось в документах и со временем стало наследственной фамилией. Никакой связи с фамилией Синеусов, восходящей к полулегендарному брату Рюрика, здесь нет — это народная этимология, не подтверждённая историческими записями.