Фамилия Сиворотка — редкий случай, когда прозвище перешло в наследственное имя без изменений, без типичных суффиксов -ов, -ин или -ский. Она образована напрямую от нарицательного слова «сиворотка» — так в русских говорах называли сыворотку, жидкость, остающуюся после створаживания молока. В основе лежит диалектное «сиворотка» (с «и» в первом слоге), в отличие от литературного «сыворотка» — и это сразу указывает на регион бытования фамилии: южные и западные русские говоры, а также украинское и белорусское языковое влияние.

Прозвище Сиворотка могло закрепиться за человеком по нескольким причинам. Самая вероятная — профессиональная: так могли называть того, кто делал сыр или торговал молочными продуктами, то есть человека, постоянно имевшего дело с сывороткой. В крестьянском быту сыворотку использовали для приготовления теста, корма скоту и в лечебных целях, поэтому прозвище могло пристать к пастуху, скотнику или просто хозяину, державшему много коров. Менее очевидная, но возможная версия — бытовая ироническая: так могли прозвать бледного, водянистого человека, намекая на цвет или консистенцию сыворотки.

Фамилия беспатронимическая, то есть не от имени отца, а от личного прозвища, и это делает её старше многих «стандартных» фамилий на -ов. Подобные бессуффиксные фамилии (Сорока, Шуба, Сиворотка) чаще встречались на Украине и в Белоруссии, где прозвища дольше сохранялись в роли фамилий без переоформления. В России фамилия Сиворотка фиксируется в основном в южных областях — Курской, Воронежской, Ростовской, а также среди казачества. Встречаются варианты написания с «ы» — Сыворотка, но это уже более поздняя литературная норма.

С точки зрения словообразования фамилия уникальна ещё и тем, что не даёт множества однокоренных «родственников»: в русском ономастиконе нет распространённых фамилий вроде Сиворотин или Сивороточкин — Сиворотка стоит особняком. Социальный контекст ясен: носители фамилии — выходцы из крестьянской или мещанской среды, связанной с молочным хозяйством. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что подтверждает её «низовое» происхождение.