Фамилия Сизенев — пример того, как прозвище, связанное с внешностью, закрепилось в родовом имени через цепочку словообразовательных превращений. В её основе лежит прилагательное «сизый» — серо-голубой, пепельный цвет, который в народе часто описывал окраску птиц (сизый голубь) или нездоровый оттенок кожи. Исходное прозвище Сизень давали человеку с сероватым цветом лица или сивыми волосами. Суффикс -ень в русских прозвищах нередко указывал на характерный признак (ср. Черныш, Беляш, Малыш), так что Сизень — это «тот, кто сиз».

От прозвища Сизень по стандартной модели образовалась фамилия Сизенев: притяжательный суффикс -ев указывал на принадлежность — «сын Сизеня». Менее распространённый вариант с суффиксом -ин (Сизенин) встречается реже, но оба восходят к одному корню. В русской ономастике фамилии на -ев от прозвищ на -ень (Сизенев, Смуренев, Худенев) типичны для северных и центральных регионов, где такие формы бытовали особенно активно.

Есть и альтернативная версия, связывающая фамилию с диалектным словом «сизень» — так в некоторых говорах называли сизого голубя. В этом случае прозвище могло получить человек, разводивший голубей или имевший с ними сходство (например, из-за привычки ходить с опущенной головой). Однако лингвистически более надёжным остаётся объяснение через цветовой признак: корень «сиз-» широко представлен в русских фамилиях (Сизов, Сизый, Сизяков), и Сизенев органично вписывается в этот ряд.

В сословном отношении фамилия не элитарная: в документах XVII–XVIII веков Сизеневы встречаются среди крестьян и посадских людей, особенно в бывших владениях Новгорода и Пскова. Географически фамилия тяготеет к северо-западу России: в переписях XIX века заметная доля носителей зафиксирована в Тверской, Новгородской и Вологодской губерниях. Никаких громких исторических личностей с этой фамилией не известно, что типично для родового имени, возникшего в крестьянской среде.

Современное написание фамилии устойчиво — через «е» после «н», хотя в старых метрических книгах встречается вариант «Сизеневъ» с твёрдым знаком на конце. Важно не путать её с фамилией Сизенов (от прозвища Сизен, а не Сизень) или с украинской Сизенко — они образованы по другим моделям, хотя корень тот же.