Фамилия Сизёненко звучит как украинская, и это первое, что бросается в глаза. Суффикс -енко — один из самых узнаваемых маркеров украинской ономастики. В XVII–XVIII веках он указывал на «малого» или «сына»: Сизёненко буквально значило «Сизёнов сын» или «потомок того, кого звали Сизён». В отличие от русских патронимических суффиксов (-ов, -ев, -ин), которые закрепились как наследственные фамилии раньше, -енко в малороссийских землях долго сохранял значение родства и лишь к XIX веку окончательно превратился в фамильный формант.

Основа фамилии — прозвище Сизён. Это неполная форма от прилагательного «сизый», то есть серо-голубой, цвета сизого голубя. В славянской традиции прозвища по цвету волос или глаз давали очень часто: Сизый, Сизарь, Сизко. Сизён — уменьшительно-ласкательный вариант, как, например, «малёк» от «малый». Так могли называть либо человека с сизыми (светло-серыми) глазами, либо того, у кого волосы отливали сизым отливом — в старости или от природы.

Интересная деталь: фамилия Сизёненко встречается почти исключительно на территории современной Украины и в южных областях России, куда шла миграция в XIX–XX веках. В реестрах запорожских казаков или переписях Гетманщины похожих по модели фамилий много, но именно «Сизёненко» — редкий случай, когда основа сохранила не усечённую форму (не Сизько, не Сиз), а именно патронимический суффикс второго порядка. То есть сначала от прозвища Сизый образовали Сизён (как «сын Сизого»), а потом уже от этого имени сделали фамилию Сизёненко. Такая двойная патронимия — признак того, что фамилия сложилась в среде, где семейные прозвища передавались через поколение.

Сословно носители фамилии, скорее всего, относились к казачеству или крестьянству. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что типично для фамилий на -енко: они редко попадали в гербовники, оставаясь «народными». В советское время фамилия не исчезла, но и не стала массовой: по данным современных телефонных справочников, Сизёненко — одна из редких украинских фамилий, встречающаяся точечно в Полтавской, Черкасской и Днепропетровской областях.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями (Сизов, Сизых, Сизаренко, Сизоненко), то Сизёненко отличается именно суффиксом -ён-: он придаёт основе мягкость и, возможно, указывает на конкретный диалект, где «сизён» бытовало как самостоятельное имя. В говорах юго-восточной Украины такое окончание встречается у прозвищ, образованных от прилагательных среднего рода или с оттенком пренебрежительности, но в данном случае — скорее ласкательности.