Фамилия Слепухина образована от прозвища или мирского имени Слепуха. Основа здесь — древнерусское слово «слепой», а суффикс «-ух(а)» придаёт прозвищный, иногда даже шутливо-фамильярный оттенок. Так в старину называли человека, который плохо видел или вовсе был незрячим. Народная память сохранила множество поговорок об этом: «Слепой слепого далеко не уведет», «Слепой слепца водит, а оба зги не видят», «Слепой слепого не учит». Эти присловья показывают, что слепота в крестьянском быту была явлением привычным, а прозвища, данные по физическому недостатку, не несли в себе оскорбления — они просто фиксировали отличительную черту человека.

Однако есть и вторая, не менее правдоподобная версия. Слепуха могло быть не прозвищем, а охранительным мирским именем. В дохристианской и раннехристианской традиции родители намеренно давали ребёнку имя с «плохим» значением — Слепуха, Некрас, Немил, — чтобы обмануть злых духов. Считалось, что дитя с таким именем не позарится нечистая сила, а сам человек, вопреки имени, вырастет здоровым и красивым. В данном случае, надеясь иметь хорошего сына, родители называли его Слепухой как оберег. Эта практика была широко распространена у славян, и многие современные фамилии, звучащие обидно, восходят именно к таким именам-оберегам.

Суффикс «-ин» в окончании указывает на принадлежность: Слепухина — это «дочь или жена Слепухи». Для женской формы фамилии характерно именно такое образование, тогда как мужская ветвь чаще писалась бы как Слепухин. Впрочем, в истории русских фамилий закрепилась и форма на «-а» для всего рода, что встречается в документах, особенно на севере и в центральных губерниях.

Стоит добавить, что однокоренные фамилии — Слепцов, Слепухин, Слепушкин — встречаются в разных регионах России, но именно Слепухина звучит более архаично, сохраняя редкий уменьшительно-пренебрежительный формант. В ономастических трудах, например у Б. Унбегауна, подобные образования от прозвищ с суффиксом «-ух(а)» отмечаются как типичные для народной антропонимии. Потомок человека по прозвищу или имени Слепуха со временем получил фамилию Слепухина, и сегодня она несёт в себе память о той эпохе, когда имя могло быть и оберегом, и меткой внешности.