Фамилия Слепуха образована от прозвища, в основе которого лежит прилагательное «слепой». Чаще всего так называли незрячего или сильно близорукого человека, и прозвище переходило на потомство как устоявшееся семейное имя. Однако у этого прозвища есть и вторая, менее очевидная трактовка, связанная с народными представлениями об оберегах. Согласно этому взгляду, родители могли нарочно назвать здорового младенца Слепухой, чтобы обмануть злые силы: считалось, что имя, указывающее на физический недостаток, убережет ребенка от настоящей беды, и природа не станет «забирать» то, что уже якобы отмечено. В этом случае фамилия — не свидетельство слепоты предка, а обережная формула, пожелание здоровья.

Этимологическая связь с существительным «слепень», кровососущим насекомым, маловероятна. Хотя в диалектах встречаются созвучные слова, для фамилии, образованной от прозвища человека, основным и естественным источником остается именно прилагательное «слепой» с характерным суффиксом -ух-, который придает слову экспрессивную, разговорную окраску. Подобная модель словообразования характерна для прозвищ: ср. Голодуха, Косарь, Грязнуха. Суффикс -ух- в русских фамилиях встречается реже, чем стандартные -ов/-ев или -ин, что делает фамилию Слепуха заметной на фоне более частотных однокоренных вариантов вроде Слепцов или Слепаков.

В архивных документах фамилия фиксируется в разных регионах и у разных национальностей. Так, в Книге памяти «Хранить вечно» записан Слепуха Николай Григорьевич, родившийся в 1920 году. А из Сведений ДКНБ РК по Акмолинской области известна украинка Слепуха Степанида Марковна, уроженка села Новорыбинки Сталинского района Акмолинской области. Эти записи показывают, что фамилия бытовала не только в великорусских землях, но и на территории современного Казахстана, куда она попала с переселенцами или ссыльными. Судя по имени и отчеству Степаниды Марковны, фамилия встречалась в украинской среде, где слово «сліпуха» также означало слепую женщину или использовалось как прозвище.

Несмотря на кажущуюся простоту, фамилия Слепуха — пример того, как прозвище, данное по внешнему признаку, могло нести в себе двойной смысл: прямое указание на физическую особенность или, наоборот, охранительную функцию. В каждом конкретном случае без родословной трудно сказать, какой из путей привел к появлению фамилии у той или иной семьи. Сама же фамилия сохранила живую, разговорную форму, которая выдает ее простонародное происхождение и связь с миром деревенских прозвищ, где точное слово ценилось выше благозвучия.