Фамилия Слепухо — яркий пример того, как прозвище, данное по внешнему признаку, закрепилось в родовом имени. Основа здесь очевидна: корень «слеп-», указывающий на человека с плохим зрением или вовсе незрячего. Но в отличие от более распространённых Слепцовых или Слепневых, фамилия Слепухо образована с помощью суффикса -ух(о), который в русских говорах придавал слову не столько уничижительный, сколько характерный, «оценочный» оттенок. Сравните: «глухой» — «глухуха», «босой» — «босуха». Так «Слепухо» — это не просто «слепой», а «тот, кто слеповат», «слепенький», возможно, прищуренный или подслеповатый человек.

Суффикс -ух(о) чаще встречается в западных и южных русских говорах, а также в украинском и белорусском языках. Это даёт основание предполагать, что географические корни фамилии — в западнорусских или малороссийских землях. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые часто указывали на принадлежность отцу (Слеп — сын Слепа), форма Слепухо могла закрепиться как уличное прозвище ещё до официальной фиксации. В документах XVI–XVII веков подобные именования встречались в среде казачества и крестьянства: прозвища на -уха, -ухо были живыми и ёмкими.

Словообразовательная модель фамилии нестандартна для привычного списка русских фамилий. Если бы прозвище Слепухо дали в центральной России, оно, скорее всего, превратилось бы в Слепухова или Слепухина. Но окончание -о сохранило исходную форму прозвища, что характерно для украинской ономастической традиции (сравните: Ярош, Гаврило, Стецько). Таким образом, фамилия Слепухо — это не переделанное отчество, а прямое, почти неизменённое прозвище, которое «застыло» в документах.

Версия о происхождении от слова «слепух» (так в некоторых говорах называли крота) менее вероятна: крот хоть и слепой зверёк, но прозвище человека по животному обычно оформлялось иначе — Слепухин, Кротов. Гораздо правдоподобнее, что Слепухо — это характеристика человека с плохим зрением, которую дали соседи или односельчане. Носитель фамилии мог быть ремесленником, чья работа портила глаза (кузнец, прядильщик), или просто пожилым человеком с возрастной дальнозоркостью. Официальной сословной привязки у фамилии нет — её могли носить и крестьяне, и казаки, и мещане, в зависимости от региона.