Фамилия Слепухин образована от прозвища Слепуха, которое в старину давали человеку незрячему или, что чаще, просто с плохим зрением. Основа здесь прозрачна: корень «слеп-» и уменьшительный суффикс «-ух(а)», который придавал прозвищу скорее бытовой, даже ласково-пренебрежительный оттенок. Слепухой могли называть и того, кто щурился, плохо различал предметы вдали, или же человека, носившего очки — в те времена диковинку.

Менее правдоподобная версия связывает прозвище с нарицательным «слепень» — кровососущим насекомым. Но здесь лингвисты сомневаются: слово «слепень» имеет собственные производные формы (Слепнёв, например), а переход в «Слепуху» фонетически неочевиден. К тому же прозвища от насекомых в русской традиции встречаются реже, чем от физических особенностей человека. Поэтому версия с плохим зрением выглядит убедительнее.

Сама модель образования фамилии — через суффикс «-ин» — указывает на принадлежность: Слепухин значит «сын Слепухи», «ребёнок того, кого звали Слепухой». Такая схема типична для северорусских и центральных регионов, где притяжательные фамилии на «-ин» от прозвищ с конечным «-а» были особенно распространены. В южных и западных землях чаще использовали суффикс «-ов», поэтому Слепуховы встречаются реже, но и такая форма существует.

Интересно, что прозвище Слепуха не обязательно несло негативный оттенок. В крестьянской среде, где меткость глаза ценилась на охоте или в ремесле, такое прозвище могло быть ироничным, но не оскорбительным. Со временем, когда прозвища закреплялись в качестве фамилий, первоначальный смысл стёрся, и Слепухины стали просто родовым именем, не связанным с реальным зрением носителей.

В документах фамилия встречается с XVII века, преимущественно в переписях крестьян и посадских людей. Среди Слепухиных не было знатных родов — это фамилия простого люда, что типично для прозвищной модели. Сегодня она распространена в Поволжье и на Урале, куда переселенцы из центральной России принесли свои родовые имена в XVIII–XIX веках.