Фамилия Слепышов образована по самой распространённой в русской ономастике модели: от прозвища или имени на согласный с помощью суффикса -ов. В основе лежит слово «слепыш». Вопрос в том, что именно оно означало в момент закрепления фамилии. Прямое значение — «слепой человек» или «тот, кто плохо видит». Но это не единственная и, возможно, не самая частая причина для прозвища. В народной речи «слепышом» называли крота (из-за его подслеповатости). Тогда прозвище мог получить человек, копошащийся в земле, работающий в темноте или просто ведущий скрытный, «подземный» образ жизни. Ещё одно значение — детёныш, слепой щенок или котёнок, а в переносном смысле — неопытный, наивный юнец.

Словообразовательный ряд с суффиксом -ыш (слепыш, глупыш, крепыш, малыш) характерен для русских прозвищ, которые давали по внешнему признаку или характеру. В отличие от фамилий на -ин (типа Слепухин или Слепцов), форма Слепышов указывает на прозвище, оканчивавшееся на твёрдый согласный (Слепыш), и подчёркивает принадлежность: «чей?» — «Слепышов», то есть сын или потомок человека по прозвищу Слепыш.

Географически фамилия встречается не повсеместно, а тяготеет к южнорусским и центральным областям, где диалектное слово «слепыш» (в значении «крот») было особенно употребительно. Встречаются однокоренные варианты — Слепышев, Слепыш. Последний, кстати, мог быть исходной формой, от которой путём прибавления -ов образовалась и фамилия Слепышов. То есть предок мог писаться просто Слепыш, а его дети уже стали Слепышовы.

В сословном отношении фамилия указывает на крестьянскую или мещанскую среду. Дворянских родов Слепышовых в дореволюционных родословных книгах не зафиксировано. Это типичная «прозвищная» фамилия, которая закрепилась за одним родом и не имела аристократической ветви.