Фамилия Слепышкова образована от мужского варианта Слепышков, а тот — от прозвища или нецерковного имени Слепыш. Основа здесь — прилагательное «слепой» с суффиксальным оформлением -ыш. Такая модель типична для русских прозвищ, которые давали по внешнему признаку: Слепыш — человек с плохим зрением, подслеповатый, а возможно, и совсем невидящий. Суффикс -ыш придаёт слову оттенок уменьшительности или, наоборот, ироничной характеристики (сравните: глупыш, крепыш, малыш).

Фамилия образована по стандартной патронимической схеме: к основе Слепыш- добавили суффикс -к-, а затем родовое окончание -ов/-ев. Слепышков — буквально «сын Слепыша». Суффикс -к- в таких фамилиях встречается реже, чем -ов, и часто указывает на более позднее или диалектное происхождение, а также на бытовую, неофициальную форму имени. В некоторых регионах (например, на Русском Севере или в Сибири) фамилии на -ков нередки.

Не стоит путать фамилию со словом «слепыш» в зоологическом значении — так называют грызуна из семейства слепышовых, ведущего подземный образ жизни. Вряд ли прозвище давали по зверьку: скорее, это народное сравнение подслеповатого человека с кротом или слепышом, но основная версия — прямая характеристика зрения.

Среди однокоренных фамилий — Слепцов, Слепаков, Слепушкин. Слепышкова выделяется именно суффиксом -ышк-, который делает фамилию более редкой и «разговорной». В документах XVII–XVIII веков встречаются крестьяне и посадские люди с прозвищем Слепыш, однако фамилия Слепышков фиксируется в переписях позже, в основном в центральных и южных губерниях России. Географически Слепышковы чаще всего встречаются в Тульской, Рязанской и Воронежской областях, что косвенно подтверждает связь с земледельческим населением, где прозвища по физическим недостаткам давали без обидного оттенка — как простую примету.