Фамилия Спандарьян — армянского происхождения, и её разбор стоит начать не с корня, а с суффикса, который сразу выдаёт национальную принадлежность. Типичное армянское окончание -ян (в старой транскрипции -ьянц) означает принадлежность к роду или происхождение от предка. В русской передаче фамилий, массово зафиксированных в XIX веке, нередко писали через «ья», отсюда и форма Спандарьян, а не Спандарян. В самой Армении фамилия звучит как Спандарян.

Основа фамилии — личное имя Спандар. Это имя восходит к древнеперсидскому «спандар» — «святой, посвящённый» или, по другой версии, связано с названием растения «спандар» (рута, гармала), которое в зороастрийской традиции использовали в очистительных обрядах. Имя Спандар встречается в армянской среде с древности, и оно не было редким: его носили и простые крестьяне, и представители духовенства. Таким образом, Спандарьян — это «потомок Спандара», и фамилия образована по стандартной модели патронимии, когда к имени отца или родоначальника прибавляли родовой суффикс.

Социальный контекст фамилии типичен для армянских фамилий, сложившихся в основном в XVIII–XIX веках. Спандарьяны не обязательно принадлежали к дворянству или духовенству — это могла быть фамилия ремесленников, торговцев или земледельцев. В Армении и в диаспоре фамилия встречается в основном среди носителей восточноармянского диалекта, хотя отдельные ветви могли оказаться и в среде западноармянских эмигрантов. В России фамилия стала известна благодаря революционеру и публицисту Сурену Спандарьяну, но в статье о происхождении фамилии это лишь частный случай, а не правило.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то стоит упомянуть Спандарян (более точная транслитерация), а также Спандарянц (старая форма с окончанием -янц). Важно не путать с фамилией Спандарьян, образованной от тюркского «спандар» (в значении «воин» или «стражник») — такая версия существует, но она менее обоснована, так как имя Спандар в армянском языке имеет прозрачную персидскую этимологию и зафиксировано в армянских источниках раньше, чем в тюркских.