Фамилия Товстолуженская — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, не исчезло, а почти без изменений перешло в фамилию. Она образована от прозвища Товстолуженский (или Товстолуженко), которое, в свою очередь, происходит от украинского или польского словосочетания. Первая часть — «товстый» (укр. «толстый»), вторая — «лужа» (стоячая вода, лужа) или «луж» (луг, заливной луг). То есть буквально: «толстая лужа» или «толстый луг».

Скорее всего, прозвище дали человеку, жившему у большой, непересыхающей лужи или на тучном, болотистом лугу. В украинских говорах «лужа» могла означать не просто грязную воду, а разлив реки, заливной участок. Реже — ироничное прозвище медлительного, «грузного» человека, который словно застрял в болоте.

Суффикс -енск- типичен для фамилий, образованных от географических названий (сел, урочищ) или прозвищ с помощью модели «человек из такого-то места». Фамилия Товстолуженский/Товстолуженская — это притяжательное прилагательное, отвечающее на вопрос «чей?» или «откуда?». Женская форма -ская указывает на принадлежность к роду: «она из рода Товстолуженских».

Фамилия явно имеет южнорусские или украинские корни (зона распространения диалектного «товстый» вместо «толстый»). Она почти не встречается в центральных и северных областях России. Судя по структуре, её носители — потомки казаков или крестьян с территорий современной Украины, Белгородской, Воронежской или Ростовской областей.

В дореволюционных метрических книгах фамилия могла писаться через «о» — Товстолуженская (как сейчас) или с вариантом Товстолужанская (через «а»), что отражает местное произношение. Родственных фамилий с той же основой немного: Товстолуцкий, Товстоног, Товстолес. Но Товстолуженская стоит особняком — она сохранила в себе не просто корень, а целое бытовое описание места или человека, что делает её прозрачной для этимолога и необычной для слуха.