Фамилия Цмыкало — редкий случай, когда прозвище сохранилось в почти неизменном виде, не превратившись в стандартную модель на -ов или -ин. В её основе лежит украинский или южнорусский глагол «цмыкать», который в диалектах означает «щелкать», «причмокивать», «издавать резкий отрывистый звук». Человек, получивший такое прозвище, мог иметь привычку цмыкать языком или зубами — возможно, от досады, нетерпения или просто как речевую особенность. В некоторых говорах это слово также связывали с быстрым, отрывистым движением, вроде щелчка пальцами или щипка.

Фамилия образована по продуктивной для украинской и белорусской ономастики модели с суффиксом -ло. Этот формант, как в словах «зубрило», «зубоскало» или «кривляло», придаёт прозвищу оттенок действия или привычки — носитель характеризуется через повторяющееся, характерное для него занятие или манеру. Иными словами, Цмыкало — это «тот, кто цмыкает». Такие фамилии на -ло (Цмыкало, Грымало, Сопело) обычно закреплялись в среде крестьян и мещан западнорусских земель, где прозвище давали по яркой внешней или поведенческой черте.

Географически фамилия тяготеет к Черниговской, Сумской и Полтавской областям Украины, а также к югу Брянской и Курской областей России. В этих краях диалектный глагол «цмыкать» фиксируется в этнографических записях XIX века. Альтернативная, но менее вероятная версия связывает основу с польским «cmokać» (чмокать) или литовским «smakti» (щелкать), что указывает на возможное заимствование из балтийских или западных говоров.

В дореволюционных метрических книгах фамилия встречается спорадически, что говорит о её локальном бытовании. Сословно предки Цмыкало, скорее всего, были государственными или помещичьими крестьянами, реже — мещанами небольших местечек. После отмены крепостного права фамилия начала шире распространяться вместе с миграцией сельского населения в города, но так и осталась относительно редкой.