Фамилия Велегжанинова принадлежит к распространённому у славян типу родовых именований, образованных от личного прозвища или имени. Её основа — слово «велегжан(ин)». Чтобы понять его происхождение, нужно разобрать состав. Первая часть, «веле-», восходит к древнерусскому «велий» — «великий, большой». Вторая часть, «-гж-», скорее всего, связана с диалектным «гжа» или «гж» — искажённой формой слова «рожь» (жито, хлеб на корню). В северных и центральных говорах, особенно в вятских и пермских землях, «гжа» означала «ржаное поле» или «сжатый хлеб». Таким образом, «велегжан(ин)» — это человек, имеющий отношение к большому ржаному полю: либо владелец обширного надела, либо, что вероятнее, крестьянин, обрабатывающий такой участок.

Суффикс «-анин» (в форме «-жанин») в древнерусском языке указывал на принадлежность к местности или общине (ср. «рижанин» — житель Риги, «дворжанин» — придворный). В случае с Велегжаниновым этот суффикс мог закрепиться за прозвищем, которое дали человеку по его хозяйственной роли: «велегжанин» — тот, кто живёт на великой гже, то есть на большом ржаном поле. Такая модель словообразования типична для восточных, западных и южных славян: фамилии возникали от прозвищ, описывавших место жительства, род занятий или внешность.

Вероятно, прозвище Велегжан (а затем и фамилия) бытовало в среде крестьян и земледельцев Русского Севера или Урала. Географически фамилия редкая; её носители могли происходить из мест, где рожь была основной культурой, а «гжей» называли не просто поле, а участок, уже сжатый и готовый к обмолоту. Форма на «-ин» (Велегжанинов) — притяжательное прилагательное, отвечающее на вопрос «чей сын?»: сын Велегжанина. Окончание «-а» в исходной форме (Велегжанинова) указывает на женский род, но в русской традиции фамилии передаются по мужской линии, и мужской вариант — Велегжанинов.

В ономастических трудах, например в работах Б. Унбегауна, отмечается, что фамилии с корнем «веле-» обычно указывают на физическую или социальную характеристику предка («великий», «большой»). В данном случае «великий» относится не к росту, а к масштабу хозяйства. Прямых упоминаний фамилии в исторических документах пока не обнаружено, что говорит о её локальном бытовании. Однако модель образования — прозвище + суффикс принадлежности — абсолютно стандартна для русских фамилий, возникших в XVI–XVII веках, когда крестьяне массово получали родовые именования по месту жительства или занятию.