Фамилия Запеску — редкий для России случай, когда фамилия образована не от русского слова, а от румынского или молдавского глагола a zăpăci — «сбивать с толку, путать, ошеломлять». В основе лежит прозвище Запеску (Zăpescu), которое могли дать человеку рассеянному, нерасторопному или, наоборот, хитрому, способному запутать собеседника.

Модель образования типична для восточно-романских фамилий: суффикс -еску (-escu) указывает на происхождение или принадлежность. В Молдове и Румынии такие фамилии массово формировались в XIX веке, часто от прозвищ. Фонетически фамилия могла записываться и как «Зэпеску», но в русском языке устоялся вариант «Запеску» — через «а», под влиянием акающего произношения.

Поскольку фамилия не славянская, её носители в России — это, скорее всего, потомки выходцев из Бессарабии или Молдавского княжества, переселившихся в XIX–XX веках. Встречается она преимущественно на юге России и в Приднестровье, но остаётся крайне малочисленной: в базах данных современных телефонных справочников фиксируется не более нескольких десятков человек.

Интересно, что в отличие от типичных русских фамилий на -ов/-ин, Запеску не склоняется по падежам в мужском роде, что нередко вызывает путаницу при заполнении документов. Фамилия сохраняет исходное ударение на последнем слоге — ЗапескУ.