Фамилия Зажиренко — характерный пример украинской модели образования на -енко, которая в XVII–XVIII веках была распространена в среде казацкой старшины и крестьянства Левобережной Украины. Суффикс -енко в таких фамилиях указывал на происхождение: «сын» или «потомок» человека, названного в основе. В данном случае основа — прозвище Зажира или, возможно, Зажир.

Корень здесь — «жир». В славянских говорах слово «жир» имело не только прямое значение «тук, сало», но и переносное: достаток, сытость, богатство. Прозвище Зажира могли дать человеку упитанному, либо тому, кто жил в достатке, «на жиру». В украинском языке есть и глагол «зажирати» — наедаться досыта, жировать. Таким образом, Зажиренко — это буквально «потомок Зажиры», то есть сын сытого или зажиточного человека.

Менее вероятна, но допустима версия, связывающая фамилию с профессиональным прозвищем. В некоторых диалектах «жир» называли не только животный жир, но и смолу, деготь — продукты, которые использовали в кожевенном или сапожном деле. Тогда Зажира мог быть мастером, работавшим с такими материалами. Однако эта гипотеза слабее, так как не подкреплена широкой традицией подобных прозвищ.

Фамилия Зажиренко встречается в основном в центральных и восточных областях Украины, особенно в Черкасской, Полтавской и Киевской. В России она редка и чаще всего принадлежит потомкам переселенцев с Украины. В отличие от фамилий на -ов/-ев, Зажиренко не получила широкого распространения в дворянской среде, оставаясь фамилией казаков и крестьян.

Стоит отметить, что фамилия не связана с негативным значением слова «зажираться» в современном языке. В момент возникновения прозвище скорее подчёркивало достаток или физическую особенность, а не осуждало человека.