Фамилия Зажирко — яркий пример украинской модели фамилий с суффиксом -ко, который в XVI–XVIII веках массово присоединяли к прозвищам и именам. Этот суффикс превращал характеристику человека в родовое имя: Зажирко буквально значит «тот, кто зажирел» или «жирный». Прямое прозвище, данное по внешности — скорее всего, полному, грузному телосложению. В восточнославянской традиции такие прозвища не несли оскорбления, а фиксировали заметную черту, которая отличала человека в общине.

Корень фамилии — жир- (общеславянское слово со значением «сало, тук»). Приставка за- в украинских прозвищах часто имела усилительное или результативное значение: «зажирный» — не просто жирный, а сильно, чрезмерно полный. Таким образом, Зажирко — это «жирный до крайности». Важно, что фамилия не происходит от имени или профессии, а целиком прозвищная, что роднит её с такими же прямыми украинскими фамилиями, как Товстенко (от «товстий» — толстый) или Пузановский.

Географически фамилия тяготеет к западу и центру Украины. В реестрах казацкой старшины и мещан Гетманщины встречаются похожие прозвища, но сама Зажирко — редкая, нераспространённая фамилия. Это говорит о том, что прозвище было локальным, возможно, закрепилось в одной семье или в одном селе. В отличие от фамилий на -енко, которые стали практически общенациональными, фамилии на -ко без дополнительных суффиксов (как Зажирко) чаще оставались в границах небольшой территории — современные Черкасская, Киевская или Полтавская области.

Форма фамилии не склоняется в мужском роде, если носитель — мужчина (Иван Зажирко), но в женском роде может склоняться как существительное (Анна Зажирко, нет Анны Зажирко). В русском языке фамилия сохранила украинское написание, без адаптации под русские суффиксы -ов или -ин, что указывает на относительно позднюю фиксацию в документах — скорее всего, в XIX веке, когда фамилии уже не переделывали на великорусский лад.

Искать корни стоит в метрических книгах и ревизских сказках по левобережной Украине. Если предки были крестьянами или казаками, то фамилия могла возникнуть как уличное прозвище, которое затем попало в официальные списки. В дворянских гербовниках Зажирко не значится — это фамилия простого сословия, без аристократической истории.