Фамилия Житушкин образована по типичной для русских фамилий модели: к основе добавляется суффикс -ушк- (уменьшительно-ласкательный) и фамильный суффикс -ин. Модель «основа на -а/-я + -ин» указывает на принадлежность: Житушка — сын Житушки. Такие фамилии чаще всего возникали в среде крестьян и мещан северных и центральных губерний России, где был распространён суффикс -ушк- в личных именах и прозвищах.

Корень фамилии — «жит-», от слова «жито». В древнерусском языке житом называли любой хлеб на корню, чаще всего ячмень или рожь. Прозвище Житушка могли дать человеку, который занимался выращиванием или продажей зерна, был зажиточным крестьянином (от «жито» в значении «достаток, богатство»), либо, напротив, отличался особой любовью к хлебу. Уменьшительная форма с суффиксом -ушк- придаёт прозвищу ласковый или бытовой оттенок — так могли называть ребёнка или младшего в семье.

Менее вероятная, но возможная версия связывает фамилию с нецерковным именем Житуха (от «жить»), которое давали в охранительных целях — чтобы ребёнок выжил, был здоровым. В этом случае Житушка — производное от такого имени, а фамилия Житушкин означает «потомок Житушки».

Фамилия редкая. Встречается преимущественно в Поволжье и на Урале, что косвенно подтверждает её крестьянское происхождение: именно в этих регионах активно закреплялись фамилии на -ин от прозвищ и имён. В документах XVIII–XIX веков фамилия не фиксируется в дворянских родословных, что говорит о её происхождении из податных сословий.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Житов, Житников, Житин — показывает, что Житушкин стоит особняком из-за редкого суффикса. Если Житов мог указывать на владельца жита или прозвище по месту жительства (жить), то Житушкин подчёркивает именно уменьшительную, «домашнюю» форму исходного прозвища.