В основе лежит слово «жлоб» — скряга, скупец. Так могли прозвать чересчур бережливого и запасливого человека. Но есть и другая версия: Жлобуха — охранительное внутрисемейное прозвище, оберег. Родители, желая видеть сына щедрым и великодушным, нарочно называли его Жлобухой, чтобы отвести от ребёнка скупость. Со временем прозвище закрепилось как основное именование и легло в основу фамилии.

Обратим внимание на суффикс -ин. Он указывает на принадлежность: «чей?» — Жлобухин, то есть сын или потомок Жлобухи. Такая модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ, оканчивающихся на -а или -я. Мужские фамилии на -ин широко распространены в центральных и северных регионах России.

Фамилия редкая, в исторических документах встречается нечасто. Точное время и место её возникновения требуют серьёзных генеалогических изысканий. Можно предположить, что носители фамилии изначально жили в среде, где прозвища давали по характеру или бытовым привычкам, — в крестьянской или мещанской среде. Однокоренные фамилии — Жлобин, Жлобов — тоже редки, что подтверждает локальный и нетипичный характер прозвища.