Фамилия Зыскало звучит необычно для русского уха, но её происхождение укладывается в ясную языковую модель. В основе лежит глагол «зыскать» — старорусский вариант слова «искать». В говорах и древних текстах «зыскать» означало то же самое: разыскивать, добывать, промышлять. Отсюда и прозвище Зыскало — человек, который ищет, разыскивает что-то или кого-то. Чаще всего так могли назвать сыщика, дознавателя или просто дотошного, въедливого человека, который не успокоится, пока не найдёт правду или пропажу. Возможен и бытовой оттенок: Зыскало — тот, кто постоянно что-то ищет по хозяйству, суетливый, но старательный.

Суффикс -ло в русских прозвищах и фамилиях типичен для имён, образованных от глаголов: он указывает на деятеля (ср. «зубрило», «горлопан», «мазало»). Такая модель продуктивна в украинском, белорусском и южнорусском диалектном словообразовании. Фамилия Зыскало могла закрепиться на западнорусских или украинских территориях, где переход «и» в «ы» после твёрдых согласных и в начале слова был нормой. В современном русском литературном языке глагол «зыскать» не употребляется, но в говорах Смоленщины, Брянщины, а также в украинском языке слово «зискати» (шукати) сохранилось.

По патронимической модели фамилия могла писаться и как Зыскалов, если её русифицировали при переписи, добавив суффикс принадлежности. Однако форма Зыскало — это застывшее прозвище в именительном падеже, что характерно для украинской и белорусской ономастики. Встречается также вариант Зискало — с «и» вместо «ы», что ближе к исходному корню.

Сословное происхождение фамилии, скорее всего, крестьянское или казацкое: прозвища на -ло редко встречались у дворян, а вот среди реестровых казаков и сельских обывателей — сплошь и рядом. Носители фамилии Зыскало сегодня рассеяны по Украине, Беларуси и югу России, но нигде не образуют плотных гнёзд — фамилия редкая, нечастотная. В дореволюционных переписях она почти не фиксируется, что говорит о её поздней письменной фиксации или о том, что большинство носителей записывали её по-разному — Зыскалов, Зискалов, Зыскаленко.