Фамилия Агишин образована от прозвища или нецерковного имени Агиш, закрепившегося в роду как наследственное имя. В её основе лежит тюркский корень «аг» — «белый», «чистый», «светлый», к которому добавился уменьшительно-ласкательный аффикс «-ыш». Таким образом, Агиш — это «беленький» или «светленький». Так могли ласково прозвать человека со светлыми волосами или кожей, либо дать имя-пожелание счастливой и чистой жизни.

Русский суффикс «-ин» указывает на принадлежность: Агишин буквально значит «сын Агиша» или «из рода Агиша». Эта патронимическая модель активно формировалась в XV–XVII веках. Суффикс «-ин» присоединялся к основам на -а, -я и к мягким согласным, в отличие от более распространённых «-ов» и «-ев», которые крепились к твёрдым основам. Окончание основы на -ш как раз и обусловило выбор суффикса «-ин», а не «-ов».

У фамилии есть редкий вариант — Агишев. Разница в суффиксе могла возникнуть из-за местных говоров или ошибок писцов: в одних регионах «Агиш» воспринимали как имя на твёрдый согласный, в других — как на мягкий. Обе формы встречаются в документах, но Агишин географически более привязан к центральным и южнорусским областям, особенно к бывшим землям Рязанского и Тамбовского наместничеств, где оседали служилые люди из татарских и мордовских родов.

Версия о происхождении от русского слова «ага» или «агашка» (уменьшительное от Агафья) маловероятна. Фамилии от женских имён через суффикс «-ин» обычно давались по матери (например, Марьин, Татьянин), но Агафья дала бы форму Агашин, а не Агишин. Разница в гласной «и» вместо «а» указывает именно на тюркский корень.

Носители фамилии Агишин, как правило, потомки крестьян или однодворцев — государственных крестьян, нёсших сторожевую службу на южных границах России. В переписных книгах XVII–XVIII веков Агишины числятся среди пашенных солдат и рейтаров, что подтверждает их происхождение из служилых слоёв, не успевших закрепиться в дворянстве.