Фамилия Аграфенин — редкий пример метронимической фамилии, то есть образованной не от имени отца, а от имени матери. В русской традиции такие фамилии встречаются реже отчественных, и их появление обычно связано с особыми семейными обстоятельствами: например, если мать была вдовой, единственной кормилицей или пользовалась в округе бо́льшим авторитетом, чем муж.

В основе фамилии лежит просторечная форма канонического женского имени Агриппина — Аграфена. Само имя Агриппина восходит к латинскому мужскому имени Агриппа, которое, по одной из версий, означает «родившийся вперед ногами» (то есть при трудных родах). В православном календаре покровительницей имени считается святая мученица Агриппина Римская, день памяти которой приходится на 6 июля (23 июня по старому стилю).

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Аграфенин буквально означает «сын Аграфены». Такая модель словообразования типична для русских фамилий, образованных от основ на -а/-я (ср. Ильин, Фомин, Кузьмин). Со временем форма родительного падежа закрепилась как наследственное родовое прозвание.

Фамилия Аграфенин — нечастый случай, когда женское имя легло в основу родового имени. Среди однокоренных фамилий — Аграфенов (с суффиксом -ов, характерным для основ на согласный), Аграфенинский, а также уменьшительные формы вроде Аграфенкин. Встречаемость фамилии невысока, что делает её ценным свидетельством локальных семейных традиций и народных форм церковных имён.