Фамилия Антуфьевы образована от имени Антуфий — народной, разговорной формы канонического имени Антип. В греческом языке Антип означает «отчим» (от anti — «против» и pater — «отец»). Имя Антип было известно на Руси благодаря святому Антипе Пергамскому, почитаемому как целитель зубной боли, поэтому его часто давали детям в крестьянских и купеческих семьях. Со временем имя обросло обиходными вариантами: Антуп, Антуфий, Антофей. Именно от формы Антуфий через суффикс -ев и пошла фамилия Антуфьев.

По словообразовательной модели фамилия типична для русского севера и центральных областей: суффикс -ев присоединялся к основам на мягкий или шипящий согласный. В данном случае основа Антуфь- дала закономерное окончание -ев (а не -ов). Это указывает на то, что предки носителей фамилии жили в регионе, где говор «акающий» или «екающий» — возможно, в бывших новгородских землях или в Поволжье.

Стоит обратить внимание на редкую особенность: фамилия Антуфьевы сохранила древнюю форму множественного числа, обозначающую «семья Антуфьевых», «род Антуфьевых». В современном употреблении чаще встречается форма единственного числа — Антуфьев, но историческая запись во множественном числе (на -ы) встречается в старых переписных книгах и ревизских сказках, что говорит о родовом, а не индивидуальном прозвище.

В ономастических трудах (словарь Б. Унбегауна «Русские фамилии») форма Антуфьев рассматривается как один из вариантов фамилий от имени Антип, наряду с Антиповым, Антуповым и Антофьевым. Последняя форма — Антофьев — иногда путается с Антуфьевым из-за схожести звучания, но восходит к другому имени (Антоний). Таким образом, Антуфьевы — это потомки человека по имени Антуфий, то есть Антип, и фамилия эта недвусмысленно указывает на имя предка, а не на ремесло или прозвище.