Фамилия Дупеенко — яркий пример украинской модели фамилии с суффиксом -енко. В украинской ономастике формант -енко (а также -ко, -ченко) указывал на сына или потомка: Дупеенко — это «сын Дупея» или «маленький Дупей». Такая модель была особенно распространена в Левобережной и Слободской Украине (Полтавщина, Черниговщина, Харьковщина) в XVI–XVIII веках, а затем разнеслась по всей империи вместе с переселенцами и казаками.

Основа фамилии — прозвище Дупей. Его происхождение спорно, и здесь возможны две основные версии. Первая и самая прямая: от украинского слова «дупло» (или «дупля»). Прозвище Дупе́й мог получить человек, живший в землянке или хате, похожей на дупло, либо же тот, кто промышлял бортничеством — сбором мёда диких пчёл из дупел. Бортничество было важным промыслом в лесистых районах Украины, и такое прозвище могло быть вполне профессиональным.

Вторая версия — связь с диалектным глаголом «дупіти» (дудеть, гудеть, издавать глухой звук). В этом случае Дупеем могли прозвать медлительного, неразговорчивого человека или, наоборот, того, кто любил громко петь или играть на духовом инструменте. В пользу этой версии говорит то, что в украинских говорах слово «дупій» иногда фиксировалось как «дударь» или «гудець».

Есть и третья, менее вероятная гипотеза — связь с польским словом «dupa» (задница), откуда могло возникнуть сниженное прозвище. Однако в украинской среде такое заимствование было бы редким, и, скорее всего, это уже более поздняя народная этимология.

В русских говорах, куда фамилия могла попасть с переселенцами из Малороссии, слово «дупель» известно как название птицы (бекас), но для основы «Дупей» это маловероятно — в украинском языке птица называется «дупель», а не «дупей», и суффикс -енко указывает именно на украинскую среду.

Социально фамилия Дупеенко не аристократическая — в основном её носили казаки, крестьяне и мещане. В реестрах Войска Запорожского встречаются отдельные упоминания прозвища Дупе́й, но массово фамилия закрепилась в XIX веке, когда крестьянам массово давали фамилии по прозвищам предков. Сегодня Дупеенко — редкая фамилия, сосредоточенная в основном в центральных и восточных областях Украины, а также среди потомков украинских переселенцев в России (Кубань, Дон, Сибирь).