Фамилия Дупенко образована по распространённой украинской модели с суффиксом -енко, который первоначально означал «сын» или «потомок» человека, носившего прозвище Дуп. Таким образом, Дупенко — это буквально «сын Дупа», а сам родоначальник фамилии, скорее всего, получил прозвище Дуп.

Происхождение прозвища Дуп неоднозначно. Самая вероятная версия связывает его с латышским словом «dūpas» — «птичий пух». В этом случае прозвище указывало на род занятий: предок мог быть пуховщиком, изготавливать подушки, перины или шить одежду на пуху. Такое ремесло было распространено в регионах со смешанным балто-славянским населением, что делает эту гипотезу исторически обоснованной.

Есть и другая версия — от чешского глагола «dupat», то есть «топать», «стучать ногами». Если это так, то прозвище Дуп могло быть внутрисемейным, шутливым — так могли называть капризного или шумного ребёнка, который часто топал. Со временем это домашнее прозвище закрепилось за взрослым человеком и перешло в официальное именование.

Фамилия Дупенко встречается преимущественно в восточных и центральных областях Украины, что типично для фамилий на -енко. Интересно, что корень «дуп» встречается и в других славянских фамилиях, например, в польской Дупка или русской Дуплов, но именно украинский суффикс -енко однозначно указывает на происхождение фамилии из украинской ономастики.