Фамилия Ефрюшкины образована от имени Ефрюшка — народной, обиходной формы церковного имени Ефрем. Такие «домашние» варианты (ср. Ефросинья → Фрося, Ефим → Фима) в старину были привычнее полного имени в быту, и именно они чаще становились основой для фамилий. Имя Ефрем пришло из древнееврейского языка, где означало «плодовитый», «растущий» — пожелание многодетности и благополучия.

Модель образования фамилии — классическая для русского Северо-Запада и центральных областей. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Ефрюшкин буквально значит «чей?» — сын, внук или человек из семьи Ефрюшки. Такая форма типична для фамилий, образованных от имён и прозвищ на -а, -я (Ефрюшка → Ефрюшкин), в отличие от фамилий на -ов, которые чаще возникали от основ на согласный.

Среди святых покровителей имени Ефрем особенно известен Ефрем Перекомский. В юности он ушёл послушником в Калязинский монастырь к преподобному Макарию, затем перешёл в Савво-Вишерский монастырь, где принял постриг. Около 1450 года он покинул обитель и поселился на берегу озера Ильмень, в уединённой келье. Постепенно вокруг него собралась монашеская община, и по её просьбам Ефрем стал настоятелем. Новгородский архиепископ Евфимий рукоположил его в иеромонаха. Так основанный им монастырь получил название Перекомского, а сам святой стал небесным покровителем всех носителей имени Ефрем и его производных.

О точном месте и времени возникновения фамилии Ефрюшкины говорить сложно — процесс становления русских фамилий растянулся на несколько столетий, с XVI по XIX век. Можно предположить, что фамилия закрепилась в тех регионах, где была распространена форма Ефрюшка: это характерно для новгородских и псковских земель, а также для территорий, куда переселялись выходцы оттуда. Встречается она и сегодня, хотя и остаётся редкой.

Стоит обратить внимание на написание: в некоторых документах XIX — начала XX века фамилию могли фиксировать как Ефрюшкин или Ефрюшкины, причём форма множественного числа (Ефрюшкины) указывала на целый род или семейство — так в старой России часто именовали крестьянские династии в официальных списках и переписях.