Фамилия Генисев — редкий случай, когда основа, скорее всего, не русская, а греческая, но «одета» в типично русский суффикс принадлежности -ев. При этом ударение в фамилии плавающее: одни произносят Гени́сев, другие — Ге́нисев, и это напрямую связано с тем, какую версию происхождения считать верной.

Самая прямая версия отсылает к греческому имени Гени́сий (Γενίσιος) — так звали одного из раннехристианских святых, мученика III века. В русской святце имя трансформировалось в Генисий, а в народном быту — в Генис. Отсюда и фамилия: Генис → Генисев («чей?» — сын или потомок Гениса). В этом случае ударение логично ставить на второй слог: Гени́сев. Такие фамилии на -ис-ев встречаются редко, но не единично: есть, например, Онисимов (от Онисим) или Ларисов (от Лариса). Здесь суффикс -ис- выступает как часть основы, а не как отдельный формант.

Вторая версия, менее вероятная, но имеющая право на существование, — усечение от фамилии Ге́нисев могло образоваться от Георгий через просторечную форму Ге́ня. Если так, то корень — Ген- (как в фамилиях Генов, Генин), а -ис- — случайный наращение или диалектная вставка. Но тогда фамилия должна была бы звучать как Ге́нев или Ге́нин, а форма Генисев — исключение, которое сложно объяснить без натяжек.

Географически фамилия привязана к югу России и Украине: наибольшая плотность носителей — в Ростовской области, Краснодарском крае и в бывшей Екатеринославской губернии. В этих местах в XIX веке селились греки из Османской империи, и фамилии на -ис, -иди, -пуло были обычны. Генисев — русифицированный вариант, где греческий корень получил русское окончание, как это произошло с фамилиями Христофоров, Афанасьев или Спиридонов.

Социальный состав предков определить сложно: фамилия не дворянская (нет в «Общем гербовнике»), не купеческая (отсутствует в гильдейских списках). Скорее всего, это крестьянская или мещанская фамилия, возникшая в среде православных греков, осевших в Новороссии. В метрических книгах XIX века Генисевы записаны как государственные крестьяне и казаки.

Отдельного упоминания заслуживает написание: в дореволюционных документах встречается вариант Генисѣвъ (через ять), что подтверждает этимологическую связь с именем Генисий — в старой орфографии ять ставили в корнях греческих заимствований, где слышалось [и]. Это косвенно говорит в пользу первой, «святцевой» версии.