Фамилия Гузенина — это женская форма, а её мужской вариант — Гузенин. Заглядывая в корень, сразу натыкаешься на слово «гузно». В древнерусском языке так называли заднюю часть тела, круп. Прозвище Гузя или Гузеня давали человеку с заметной особенностью телосложения, либо тому, кто любил медлить, «сидеть на гузне» — то есть быть нерасторопным, домоседом. В некоторых говорах «гузёнка» означала ещё и заднюю часть телеги или саней, так что прозвище могло прицепиться к мастеру, делавшему такие части повозок.

Словообразовательная модель проста и типична для русского севера и северо-востока. Основа «Гузен» (от «гузня» или уменьшительного «гузёнок») плюс типичный притяжательный суффикс -ин. Так образовывали фамилии от прозвищ, оканчивающихся на -а/-я: Гузеня — сын Гузени — Гузенин. Это указывает на то, что предок носителя фамилии был известен в своей общине именно под этим прозвищем, а не по имени или профессии.

В отличие от более известной фамилии Гузеев (от тюркского «гузя» — красивый), Гузенин — коренной русский вариант с прозрачной, хоть и не самой благозвучной этимологией. Встречается фамилия в основном в старых русских областях — Архангельской, Вологодской, Кировской, а также на Урале, куда переселенцы унесли прозвище с собой. В писцовых книгах XVI–XVII веков попадаются крестьяне с именем Гузня или Гузеня, что подтверждает бытовой, а не книжный характер фамилии.

Сословно Гузенины, скорее всего, происходят из крестьян или посадских людей. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что логично: прозвище, отсылающее к физиологии, редко становилось основой для фамилии знатного рода. В советское время фамилия не исчезла, но осталась редкой — её носителей можно пересчитать по пальцам в каждом регионе.