Фамилия Гузенко образована от прозвища Гузень, и её происхождение напрямую связано с украинской словообразовательной моделью. Суффикс -енко (вместо более привычного в русском языке -ов или -ин) — типичный для украинских фамилий, он указывает на «маленького», «сына» или «потомка» человека, от имени или прозвища которого образована фамилия. То есть Гузенко — буквально «сын Гузеня» или «потомок Гузеня».

Сам корень «гуз-» в славянских языках многозначен и нередко связан с чем-то выступающим, закруглённым или задним. В русских говорах «гуз» или «гуза» — это задняя часть, круп (у человека или животного), а также закруглённый конец какого-либо предмета. Но у слова есть и более узкое, профессиональное значение — в южных и приморских регионах «гузой» называли кормовую часть судна, а «гузень» — это специалист, который занимался ремонтом этой части корабля. Скорее всего, прозвище Гузень мог получить либо рыбак, имевший отношение к корме лодки, либо мастер по ремонту морских судов. Такая версия особенно правдоподобна для причерноморских и приазовских областей Украины, где судоремонт был распространённым занятием.

Впрочем, есть и более приземлённое объяснение. В украинских говорах «гузень» иногда употреблялось как шутливое или ироничное прозвище для человека медлительного, неповоротливого или же, наоборот, того, кто постоянно «путается под ногами» (от того же корня «гузати» — мешкать, копаться). Фамилия Гузенко бытует преимущественно в центральных и восточных областях Украины, а также среди потомков украинских переселенцев на Кубани и Дону. Таким образом, потомок человека, обладающего прозвищем Гузень, со временем получил фамилию Гузенко, и сегодня она не редкость в украинской ономастике.