Фамилия Исакаев — редкий случай в русской ономастике, где тюркское имя соединилось с русским патронимическим суффиксом «-ев». Основа фамилии — мужское имя Исакай, которое представляет собой диалектную форму имени Исаак (библейского происхождения, от древнееврейского «смеющийся»). В тюркской среде имя усваивалось через арабское посредничество, а местные говоры адаптировали звучание: Исакай, Исака, Исак.

Суффикс «-ев» указывает на отчество: Исакаев буквально означает «сын Исакая». Такая модель характерна для фамилий, которые складывались у крещёных татар, башкир и других народов Поволжья и Приуралья в XVIII–XIX веках, когда русская администрация фиксировала инородцев по отчеству с русскими окончаниями. В отличие от чистых тюркских фамилий на «-ов» (типа Исаков), вариант с «-аев» выдает более позднюю или диалектную форму исходного имени.

Географически фамилия распространена в Татарстане, Башкортостане, Оренбургской и Челябинской областях. Встречается также у казахов — как русифицированный вариант казахской фамилии Исакаев (с тем же значением, но с ударением на последний слог). В русских переписных книгах XVII века эта фамилия не фиксируется — её появление связано с массовым крещением нерусских народов в XVIII столетии.

Стоит различать Исакаева и Исаева: вторая фамилия восходит к имени Исай (Исайя), а первая — к Исааку. Разница в одной букве, но корни разные. Встречаются и варианты написания — Исакеев, Исакаев, но основной исторически закрепился через «а» после «к».

Если предки носили фамилию Исакаев, скорее всего, они были крещёными татарами или башкирами, принявшими православие и получившими фамилию по имени отца. В документах XIX века такие семьи часто записывались как «новокрещены» и жили в селах смешанного населения.