Фамилия Исайченко — характерный пример восточнославянской фамилии, построенной по украино-белорусской модели. Её основа — крестильное мужское имя Исайя (из древнееврейского йеша‘яху — «спасение Господне»). В народной речи это имя дало множество уменьшительных и обиходных форм: Исайка, Исайча, Исайко. Именно от формы Исайча (или Исайко) через суффикс -енко и образована фамилия.

Суффикс -енко в украинской и белорусской ономастике XVI–XVII веков выполнял роль патронимического показателя. Он буквально означал «сын» или «потомок»: Исайченко — «сын Исайчи» (то есть сын человека, которого в быту звали Исайча). Со временем такое именование закрепилось за семьёй как наследственная фамилия, утратив прямой патронимический смысл.

Географически фамилия Исайченко тяготеет к юго-западным землям бывшей Речи Посполитой: современная Украина (особенно Черниговская, Полтавская, Сумская области) и юго-восток Беларуси. В российских переписях она встречается реже, хотя после переселений XVII–XIX веков носители могли оказаться на Кубани, в Поволжье и Сибири.

Словообразовательная модель с суффиксом -енко — одна из самых продуктивных в украинской фамильной системе. По подсчётам исследователей (в частности, Ю. К. Редько), такие фамилии составляют около 60 % от всех украинских родовых имён. Исайченко стоит в одном ряду с Павлюченко, Данильченко, Степанченко — все они образованы от разговорных форм канонических имён.

Что касается значения исходного имени Исайя: библейский пророк Исайя (VIII век до н. э.) почитается в православии и католичестве, его имя стало популярным в среде духовенства и среди простых крестьян. Однако фамилия Исайченко не обязательно указывает на родство со священником — имя было широко распространено во всех сословиях. В украинских сёлах Исаями и Исайками называли и крестьян, и казаков.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями: Исаев — русская модель на -ов, Исаенко — украинская, но от основы Исай (без суффикса -ч-), а Исайченко — более редкий вариант, сохранивший промежуточную уменьшительную форму. Это делает фамилию ценной для этимолога: она демонстрирует живой процесс словообразования, когда патроним «прирос» не к полному имени, а к его бытовому производному.