Фамилия Исайчев образована от крестильного мужского имени Исайя (в русской традиции — Исай, Исаия), которое в переводе с древнееврейского означает «спасение Господне». В основе фамилии лежит просторечная форма Исай, от которой с помощью притяжательного суффикса -ев (вариант -ов после мягкого согласного) и возникло отчество: «чей сын?» — Исайчев, то есть сын Исая.

Суффикс -ев, а не -ов, указывает на то, что имя-основа заканчивалась на мягкий согласный или й. В данном случае перед нами нередкая для русских фамилий модель: имя на -ий (Исайя, Исай) даёт основу Исай- и суффикс -ев. Сравните: Тимофей — Тимофеев, Андрей — Андреев, Елисей — Елисеев. Исайчев стоит в этом же ряду.

Интересно, что полная церковная форма имени — Исаия — в быту почти не использовалась; в ходу были краткие варианты Исай и Исайка. Поэтому фамилия Исайчев могла возникнуть и от уменьшительной формы Исайча, где -ча — типичный для северных и центральных говоров суффикс, образующий обиходные имена (как Иванча, Петрунча). В таком случае Исайчев — буквально «внук или сын Исайчи».

Фамилия встречается преимущественно в центральных и поволжских регионах России, что типично для патронимов на -ев, образованных от канонических имён. Поскольку имя Исайя было распространено среди крестьян и духовенства, предки Исайчевых могли быть как землепашцами, так и людьми из церковной среды — в среде священнослужителей библейские имена давали особенно часто.