Фамилия Испенькова — женская форма от Испеньков, а та, в свою очередь, образована от мужского прозвища или нецерковного имени Испень. В русской ономастике это довольно редкий случай, когда в основе лежит слово с приставкой «ис-» (или «из-»), что сразу указывает на глагольное происхождение: «испень» — буквально «то, что испето», то есть пропето, завершено пением.

Самая вероятная версия связывает прозвище с профессиональной или обрядовой сферой. В северных и центральных говорах «испеть» означало «допеть до конца», «закончить петь», а «испень» могло закрепиться за человеком, который либо обладал сильным голосом и допевал песни на гуляньях, либо, напротив, имел привычку обрывать пение на полуслове. Менее распространённая, но допустимая гипотеза — связь с диалектным «испень» в значении «спелый, зрелый плод» (от «спеть»), тогда прозвище давали человеку, который «дозрел» до чего-то, например, до женитьбы или до важного решения.

Суффикс -ов в основе указывает на типичную для XVI–XVII веков модель: сначала появилось прозвище Испень, затем его сын стал писаться как Испеньков (чей? — сын Испеня), а уже от этой фамилии образовалась женская форма Испенькова. Географически фамилия тяготеет к центральным и поволжским областям — именно там фиксируются ранние упоминания однокоренных прозвищ, хотя в современных справочниках Испеньковы встречаются редко и рассеяны по разным регионам.

В отличие от фамилий, образованных от крестильных имён (Иванов, Петров), Испенькова — яркий пример «прозвищной» фамилии, где за основу взято не имя, а действие или состояние. Это говорит о том, что предок носителя выделялся среди окружающих не родством, а личной чертой или занятием, связанным с голосом, пением или завершением какого-либо процесса.