Фамилия Истрафилова — яркий пример того, как редкое личное имя, попав в русскую среду, обросло типично русским фамильным суффиксом. Основа здесь — мужское имя Истрафил, которое, в свою очередь, восходит к греческому имени Евстратий (или, по другой версии, к Серафим). В народном произношении имя упростилось и исказилось: «Евстратий» через «Евстрафил» превратилось в «Истрафил», а «Серафим» в просторечии мог звучать как «Истрафим».

Ключевая особенность — суффикс «-ов». Он указывает на принадлежность: сын Истрафила. Фамилия образована от мужской формы (Истрафилов), а женское окончание «-а» означает, что перед нами вариант, закреплённый за женщиной или всей семьёй в документах. В русской традиции такие фамилии на «-ов» — самые массовые, но основа «Истрафил» встречается крайне редко, что делает фамилию уникальной.

Фамилия почти наверняка несёт в себе следы южного или юго-западного влияния. Имя Истрафил бытовало среди казачества и в среде православных греков, переселявшихся в Новороссию и Крым. Поэтому предки носительницы фамилии могли быть либо донскими или кубанскими казаками, либо выходцами из греческих поселений Приазовья, принявшими русскую фамильную модель. Сословно — скорее всего, крестьяне или мещане, поскольку дворянские фамилии редко строятся от таких простонародных форм канонических имён.

С точки зрения словообразования, фамилия интересна ещё и тем, что в ней не произошло редукции гласных в суффиксе: мы видим «-илов», а не «-елов». Это дополнительно указывает на то, что имя в основе сохраняло ударение на втором слоге (Истра́фил), и фамилия писалась «как слышится». Встречаются варианты написания «Истрафилов» (мужской род), но форма «Истрафилова» для женщины или в родительном падеже — более распространённая в современных метриках.

Однокоренных фамилий немного: Истратов, Истрафимов, Стратилатов. Все они — вариации одного корня, связанного с греческим именем «стратилат» (военачальник) или «Евстратий». Однако фамилия Истрафилова стоит особняком из-за необычного перехода «в» в «ф» перед гласной — это чисто народная фонетика, характерная для южнорусских говоров.