Фамилия Изенков — довольно редкий случай, когда в основе лежит не имя или профессия, а короткое прозвище, связанное с диалектным словом. Разбирать её логичнее всего с суффикса: -ов указывает на типичную русскую модель «чей сын?» или «чей человек?», то есть Изенков — потомок человека по прозвищу Изенок.

Само прозвище Изенок — это уменьшительная форма от слова «иза», которое в южнорусских и украинских говорах означало «изъян», «порча», «недостаток». В некоторых областях «изой» называли сварливого, придирчивого человека или того, кто постоянно жалуется на недостатки. Таким образом, первый носитель прозвища Изенок мог получить его за характер — за мелочность, ворчливость или склонность видеть во всём изъяны.

Вторая, менее вероятная версия отталкивается от звучания: Изенков мог возникнуть как вариант фамилии Исаенков (от имени Исай) через диалектное смягчение «с» в «з». Но эта гипотеза слабая — для неё нет убедительных фонетических параллелей в русских фамилиях, и она не объясняет редкий суффикс -енок в основе.

Географически фамилия тяготеет к западным и южным областям России: её фиксировали в Калужской, Тульской, Брянской губерниях, а также на Дону. Это совпадает с ареалом диалектного слова «иза». В XIX веке Изенковы — преимущественно крестьяне и однодворцы, то есть люди, не знавшие крепостной зависимости. Фамилия осталась локальной и не получила широкого распространения за пределами этих краёв.