Фамилия Казачухненко — редкий случай, когда в основе лежит не одно, а сразу два прозвища, слившихся воедино. Это украинская фамилия, образованная по продуктивной модели с суффиксом -енко, который в Украине и на юге России указывал на сына или потомка: «чей?» — Казачухненко, то есть сын Казачухны. Сама же основа «Казачухна» — это, скорее всего, сцепка двух слов: «казак» и «чухна».

Вторая часть — «чухна» — в XIX веке на юге России и в Малороссии была пренебрежительным, но бытовым прозвищем для финно-угорских народов, прежде всего эстонцев и ингерманландцев (чухонцев). Однако в контексте украинской фамилии вероятнее другое: «чухна» могло означать не этническую принадлежность, а характер — неопрятного, нерасторопного или чудаковатого человека. Слово «чухнать» в некоторых говорах значило «плохо соображать, быть вялым». Таким образом, Казачухна — это сложное прозвище для человека, который сочетал в себе черты казака (вольного, воинственного) и чухны (нескладного или нерасторопного). Вполне возможно, что прозвище было ироничным: так могли назвать казака, который не соответствовал стереотипу лихого наездника.

Менее вероятна, но допустима версия, что «чухна» — искажённое «чух» (звук, которым подгоняют лошадей) или «чухать» (чесать, скрести). Тогда Казачухна — это казак, который чешет (например, затылок в раздумье) или подгоняет коня. Но первая версия — с ироничным контрастом — выглядит убедительнее, так как сложные прозвища-оксюмороны в народной ономастике не редкость.

Фамилия почти не встречается за пределами восточной Украины и прилегающих областей России. Её редкость объясняется тем, что двойная основа не прижилась в массовом обиходе: слишком громоздкая для повседневного употребления. В отличие от простых Казаченко или Казачука, носитель фамилии Казачухненко, скорее всего, происходил из конкретной семьи, где прозвище закрепилось за одним человеком и передалось потомкам именно в этой сложной форме. Никаких сведений о дворянском происхождении или принадлежности к известным историческим родам нет — это чисто крестьянская или казачья фамилия, возникшая в среде, где меткое прозвище ценилось выше благозвучия.