Фамилия Хандалян звучит как типичная армянская, и это верное первое впечатление. Она образована по самой распространённой в армянской ономастике модели — с помощью патронимического суффикса -ян (в старой орфографии -янц), который означает «принадлежащий к роду» или «потомок». В русской традиции окончание часто адаптировали, отбрасывая конечную «ц», поэтому мы видим «Хандалян», а не «Хандалянц».

Основа фамилии — личное имя или прозвище Хандал. Здесь возможны два основных объяснения, и оба уходят корнями в тюркские языки, что неудивительно для региона исторического взаимодействия армянского и тюркского миров. Первая версия: Хандал — это вариант имени или титула, восходящего к тюркскому «хан» (властитель, правитель) с добавлением уменьшительного или ласкательного аффикса. В таком случае Хандалян — это «потомок маленького хана» или «потомок князька». Вторая, более бытовая версия, связывает основу с тюркским словом «хандал» — «кровожадный», «хищный». Прозвище могли дать человеку с жёстким, суровым нравом, воину или охотнику.

Встречается и менее вероятная, но возможная трактовка, связывающая фамилию с названием села Хандал в исторической области Западной Армении. В таком случае фамилия — топонимическая, указывающая на выходца из этого места. Однако, учитывая широкое распространение модели на -ян и типичность прозвищного происхождения, версия с личным именем или прозвищем выглядит предпочтительнее.

Фамилия распространена в Армении и в армянских диаспорах — в России, Грузии, странах Ближнего Востока. Социальный состав носителей был пёстрым: от крестьян до ремесленников и торговцев. Дворянского титула, закреплённого за этой фамилией, в российских родословных книгах не значится, что характерно для подавляющего большинства армянских фамилий, фиксировавших сословную принадлежность, а не знатность рода.