Фамилия Хандамян — армянская, что видно по её финальной части. Суффикс -ян (в старой орфографии -янц) — самый распространённый патронимический показатель в армянских фамилиях, означающий «принадлежащий к роду такого-то» или «сын такого-то». В основе фамилии лежит личное имя Хандам. Если разобрать его по составляющим, то «хан» — тюркский титул правителя или военачальника, а «дам» в персидском языке означает «дыхание», «душа». Вместе имя Хандам можно перевести как «ханское дыхание» или «душа хана» — в восточной поэтической традиции так могли назвать ребёнка, желая ему благородства или долгой жизни.

Встречается и более прозаичная версия: в некоторых тюркских диалектах «хандам» — это «кровь хана», то есть человек знатного происхождения. В любом случае имя-основа имеет явный восточный, тюрко-персидский след, что типично для армянских имён, сложившихся в эпоху многовекового соседства с мусульманскими государствами. Фамилию могли получить потомки человека, носившего такое прозвище или имя.

Географически фамилия Хандамян распространена в основном среди армян, исторически живших в Закавказье и на юге России. Встречаются варианты написания: Хандамянц (с сохранением старого суффикса) и Хандамьян (под влиянием русской транскрипции). Сословной привязки у фамилии нет: носителями могли быть и крестьяне, и ремесленники, и купцы — имя Хандам не было привилегией аристократии, а бытовало как личное у разных слоёв населения.