Фамилия Хандримайлова — редкая, и её разговорная, почти шутливая основа сразу бросается в глаза. В отличие от множества фамилий, образованных от крестильных имён или названий профессий, здесь в основе лежит глагольная форма, а точнее — устойчивое выражение или прозвище.

Корень фамилии — глагол «хандрить», то есть предаваться унынию, тоске, скуке. Вторая часть — «май» — может указывать либо на месяц, либо на личное имя Май (редкая, но существовавшая в народе форма, иногда как уменьшительное от Матвей или Максим). Однако наиболее вероятное объяснение лежит в плоскости народной иронии. Прозвище «Хандримай» могли дать человеку, который постоянно жаловался на жизнь, хандрил, особенно в весенний месяц май, когда, по народным поверьям, полагалось радоваться теплу. Это не столько описание характера, сколько меткая бытовая характеристика — вроде «Тоска зелёная» или «Нытик». Возможно, прозвище закрепилось за крестьянином или мещанином, который имел привычку приговаривать: «Ох, хандрю я в мае».

Суффикс -ов- типичен для русских фамилий, образованных от прозвищ или имён, оканчивающихся на согласный. Форма Хандримайлова — женская; мужской вариант — Хандримайлов. Это указывает на принадлежность к роду человека по прозвищу Хандримай. Фамилия недворянская, скорее всего, крестьянская или купеческая, что подтверждается её просторечным, даже несколько сниженным звучанием.

В ономастических словарях фамилия не зафиксирована как широко распространённая. Она могла возникнуть в среде, где ценили образную речь и не боялись давать нелестные, но запоминающиеся прозвища. Встречается она преимущественно в центральных и южных регионах России, но точная география бытования узкая. Единственная деталь, которая выделяет эту фамилию среди тысяч других, — её явная «глагольная» природа: она не описывает занятие или предка, а буквально рисует сцену или привычку.