Фамилия Хмсамутдинов — редкий случай, когда написание хранит следы старой орфографической нормы или диалектного произношения. Её основа — арабское имя Хамсамутдин, которое в русском языке чаще передаётся как Хамзамутдин или Хамсамутдинов. Сокращение первой гласной (Хмсамутдинов вместо Хамсамутдинов) могло возникнуть в устной речи, где безударный «а» редуцировался, а затем закрепилось в документах. Это типично для фамилий, которые записывали со слов носителя в XIX — начале XX века, когда единого стандарта транслитерации восточных имён не было.

Имя Хамсамутдин составное: первая часть восходит к арабскому «хамс» — «пять» (часто отсылает к пяти столпам ислама или к пятерым «людям плаща» — семье пророка Мухаммада), вторая — «ад-дин» — «вера, религия». В целом имя означает «пятерица веры» или «пять основ религии». Такие составные имена с компонентом «дин» (Нурмутдин, Гайнутдин, Сафиуллин) были распространены в среде мусульманского духовенства и образованных людей Поволжья и Средней Азии.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе имени добавили суффикс -ов, который обозначал принадлежность («сын Хмсамутдина»). В татарской и башкирской среде этот суффикс закрепился в XIX веке при массовой паспортизации, когда крестьянам и горожанам давали фамилии по отцу. Поэтому Хмсамутдиновы — почти наверняка потомки человека, которого звали Хамсамутдин (или Хмсамутдин в местном говоре).

Географически фамилия тяготеет к Татарстану и Башкортостану, реже встречается у казахских и узбекских родов, перешедших на русскую модель фамилий. Сословно предки могли быть муллами, учителями медресе или зажиточными крестьянами — имя указывает на религиозный контекст, но не гарантирует, что носитель сам служил в мечети. В советское время фамилия не менялась, хотя некоторые потомки могли русифицировать её до Хамзаев или вовсе сменить.

Однокоренных вариантов несколько: Хамсамутдинов, Хамзамутдинов, Хамсин. Все они восходят к одному корню, но различаются огласовкой и степенью адаптации к русской фонетике. Форма Хмсамутдинов — самая редкая и «стяжённая», что делает её своеобразным маркером семейной истории: если в архивах встретится запись «Хамсамутдинов», а в более поздних документах — «Хмсамутдинов», это укажет на регион с сильной редукцией гласных, например на западные районы Татарстана.