Фамилия Холухаева — женская форма мужской фамилии Холухаев. Она образована по стандартной русской модели с суффиксом -ев, который указывает на принадлежность: «чей?» — Холухаев, то есть сын или потомок человека по прозвищу Холухай. Ударение, скорее всего, падает на второй слог: Холу́хаева.

Корень фамилии — прозвище Холухай. Его основа, «холу-», родственна слову «холуй». В древнерусском языке «холуй» означало слугу, работника, человека, выполняющего чёрную работу, часто — крепостного или зависимого. Прозвище Холухай могло быть уничижительным, но необязательно — в крестьянской среде такие прозвища давали по роду занятий или положению в общине, без злого умысла. Суффикс -ай в прозвищах типичен для северных и центральных говоров Руси (сравните: Гуляй, Болтай, Лепетай), он придаёт слову оттенок повторяющегося действия или свойства.

Географически фамилия Холухаев тяготеет к югу России. По данным современных телефонных справочников и баз адресов, большинство носителей фамилии Холухаевы (в мужском и женском роде) проживают в Ростовской области, Краснодарском крае и Ставрополье. Это указывает на то, что фамилия могла закрепиться среди казачества или крестьян, переселившихся на южные окраины государства в XVIII–XIX веках.

С точки зрения словообразования интересно, что фамилия сохранила редкий суффикс -ух- в основе (Хол-ух-аев), который встречается в донских и украинских фамилиях (сравните: Бондарук, Ковальчук). Возможно, первоначальная форма звучала как Холух, а уже от неё образовали Холухай. Это делает фамилию не просто производной от «холуй», а диалектным вариантом с местным колоритом.

В словарях фамилия не зафиксирована как дворянская или родовая известных династий — это типичная фамилия простого сословия, скорее всего, однодворцев или государственных крестьян. Носительница фамилии Холухаева может с уверенностью связывать своё родовое имя с предком, которого в быту называли Холухаем — либо за услужливый характер, либо по роду занятий, либо по ироничному прозвищу, данному соседями.