Фамилия Ключишин образована по модели, характерной для западных и южных регионов России, а также для Украины и Беларуси. Суффикс -ин в данном случае присоединяется не к основе на -а (как в фамилиях типа Кузьмин или Ильин), а к основе на согласный — Ключиш. Это указывает на то, что перед нами не «сын Ключиши», а скорее вариант, возникший из прозвища или профессии, где суффикс -ин выполняет роль притяжательного окончания, но уже в усечённой форме. Более типичная для таких случаев модель — суффикс -ов (Ключишов), но вариант на -ин закрепился в определённых говорах.

Основа — «ключиш». Это слово в русских диалектах могло обозначать человека, связанного с ключами: либо сторожа, запирающего и отпирающего ворота, либо мелкого чиновника, ведавшего ключами от складов и амбаров. В среде посадских людей и крестьян «ключник» — должность, а «ключиш» — прозвищная форма, возможно, с оттенком иронии или уменьшительности. Вторая версия — от личного имени Ключ, которое в старину давали не как календарное, а как прозвище: так могли назвать человека, который «запирал» тайну или был надёжным хранителем чего-либо.

Географически фамилия Ключишин встречается в основном в центральных и южных областях России, а также на Украине. В писцовых книгах XVI–XVII веков фигурируют крестьяне и посадские с прозвищем Ключ и производными от него, но конкретное упоминание Ключишина как фамилии встречается редко — это говорит о том, что она могла возникнуть позже, в XVIII–XIX веках, когда фамилии активно закреплялись за бывшими крепостными.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Ключников, Ключарёв, Ключевский — показывает, что Ключишин стоит особняком: в ней нет суффикса деятеля (-ник, -арь), а есть суффикс, характерный для прозвищ, которые затем переходили в фамилии. Это позволяет предположить, что предок носителя фамилии не занимал официальной должности ключника, а получил прозвище за сходство с ним или за привычку носить с собой связку ключей.