Фамилия Крупышева — женская форма мужской фамилии Крупышев. В её основе лежит прозвище или нецерковное имя Крупыш. В русской ономастике суффикс -ыш указывает на уменьшительно-ласкательную или, реже, пренебрежительную форму: от слова «крупа» образовано Крупыш — «маленькая крупинка», «крошка». Такие прозвища в старину часто давали младшим детям, невысоким людям или тем, кто отличался мелким, «крупяным» телосложением.

Вероятно, прозвище Крупыш могло закрепиться и за человеком, связанным с торговлей или производством крупы — крупяником. В крестьянском быту «крупа» была ходовым товаром, и прозвище по роду занятий — обычное дело. Фамилии на -ышев (-ышева) встречаются реже, чем на -ов или -ин, что делает Крупышевых носителями довольно редкой словообразовательной модели. Для сравнения: более распространённые варианты — Крупин, Крупенин, Крупнов.

Географически фамилия Крупышев тяготеет к центральным и северным регионам России: по данным переписей, чаще всего она встречается в Кировской, Вологодской и Нижегородской областях, а также в Пермском крае. Это косвенно указывает на возможное происхождение из среды черносошных (государственных) крестьян или посадских людей, а не дворянства — фамилия не фиксируется в родословных книгах знати.

Написание Крупышева — строго с буквой «ы» после «п». Вариант «Крупишева» (с «и») возможен как диалектное или ошибочное, но исторически корень «круп-» в этой фамилии сохраняет исконное произношение. Таким образом, носительница фамилии Крупышева может считать своим предком либо невысокого человека, либо торговца крупой, либо просто «крупинку» — младшего в роду.