Фамилия Крупина образована от прозвища или мирского имени Крупа. В основе лежит слово «крупа», но прозвище это было неоднозначным. С одной стороны, крупой в насмешку называли солдата, особенно отставного — вероятно, за однообразную казенную пищу. С другой стороны, уменьшительными формами «Крупица» или «Крупка» могли ласково прозвать маленького ребенка: слово служило аналогом современного «кроха». Таким образом, прозвище могло относиться и к взрослому, и к малышу, но в любом случае потомок человека по прозвищу Крупа со временем получал фамилию Крупина.

Фамильная модель на -ин типична для северных и центральных областей России: она указывает на принадлежность («чей?» — сын Крупы). В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще образовывались от прозвищ или имен на твердый или мягкий согласный, суффикс -ин присоединялся к основам на -а/-я, что и произошло с именованием Крупа.

Встречается и альтернативная, менее вероятная версия: связь с диалектным словом «крупина» — то есть отдельная крупинка, песчинка. В этом случае прозвище могло достаться человеку мелкого телосложения или придирчивому, дотошному. Однако большинство ономастов сходится на том, что основным источником фамилии послужило именно прозвище Крупа, а вариант с «крупиной» — вторичное переосмысление.

Фамилия Крупина фиксируется в документах с XVII века, в частности в переписных книгах Новгородской и Вологодской губерний, что подтверждает её северное происхождение. Носители фамилии были в основном крестьянами и посадскими людьми, но встречались и среди духовенства, где прозвища нередко давали по «смиренным» и бытовым признакам.