Фамилия Квадрина — редкий случай, где женская форма встречается чаще мужской (Квадрин), и это не случайность. В основе фамилии лежит не имя и не профессия, а прозвище, образованное от прилагательного «квадрый» или существительного «квадра». В русских говорах «квадрый» означало «коренастый, плотный, широкоплечий» — то есть человек квадратного, крепкого телосложения. В некоторых диалектах «квадра» — это ещё и «четверть» или «квадратный кусок» (например, земли или ткани). Таким образом, прозвище Квадра мог получить либо человек приземистый и сильный, либо, реже, тот, кто имел дело с мерой «квадра» — например, землемер или торговец, отмерявший товар четвертями.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Квадрин — «сын Квадры» или «из семьи Квадры». Модель образования типична для северных и центральных регионов России, где фамилии на -ин широко распространены. Мужская форма Квадрин встречается в единичных записях по Тверской, Ярославской и Вологодской губерниям — именно там сохранялись говоры со словом «квадрый». Женская форма Квадрина, закрепившаяся в документах, нередко переходила по наследству от матери или вдовы, что объясняет её относительную частоту.

Спорных версий две. Первая — связь с латинским «quadrum» (четыре, квадрат) — маловероятна, так как в русскую простонародную среду латинские корни проникали только через церковные книги и семинарии, но фамилия Квадрин не имеет признаков семинарского происхождения (нет типичных суффиксов -ский, -инский). Вторая — возможная связь с топонимом Квадрино (например, деревня в бывшей Вятской губернии). Такая версия правдоподобна, если предки получили фамилию по месту жительства, но тогда форма была бы Квадринский или Квадринцев, а не Квадрин. Поэтому прозвищная основа остаётся основной.

В XIX веке носители фамилии Квадрины записаны в основном среди крестьян и мещан, реже — среди однодворцев. Известных исторических личностей с этой фамилией в открытых источниках не зафиксировано, что типично для редких родовых прозвищ, не попавших в дворянские родословные книги. Сегодня фамилия встречается эпизодически, чаще в центральной России и на Урале, что подтверждает её диалектное происхождение.