Фамилия Лепишев образована от прозвища Лепиш, и в её основе лежит глагол «лепить». Словообразовательная модель проста: к основе прозвища добавился притяжательный суффикс -ев, указывающий на принадлежность («чей?» — сын Лепиша). Такая модель типична для русских фамилий, формировавшихся в XV–XVII веках в среде крестьян и посадских людей.

Прозвище Лепиш могло указывать на род занятий предка. Скорее всего, он был гончаром, строителем мазанок (домов из глины, сырцового кирпича или дерева, обмазанного глиной) или, шире, любым мастером, работающим с глиной. В говорах слово «лепить» нередко означало и «делать быстро, наспех», поэтому существует и вторая, менее очевидная версия: Лепишем могли прозвать человека, который всё делал излишне поспешно, «лепил» работу кое-как. Однако первая версия — ремесленная — выглядит более убедительной, поскольку прозвища по профессии были широко распространены и устойчивы.

Фамилия Лепишев довольно редкая. Она не упоминается в массовых боярских или дворянских списках, что указывает на её происхождение из крестьянской или мещанской среды. Географически фамилия тяготеет к центральным и южнорусским областям, где было развито гончарное дело и строительство из глины. Встречаются и однокоренные фамилии — Лепихин, Лепилов, Лепешкин, но Лепишев стоит особняком: суффикс -ш- в основе прозвища (Лепиш) встречается реже, чем -х- или -л-.

Таким образом, носитель фамилии Лепишев, скорее всего, потомок ремесленника, работавшего с глиной, — гончара или строителя, чьё прозвище закрепилось за родом и со временем стало фамилией.