Фамилия Лупачева (встречается и вариант написания через ё — Лупачёва) образована от прозвища Лупач. В основе этого прозвища лежит многозначный глагол «лупить», который даёт сразу несколько возможных характеристик предка. Лупачом могли назвать плута, обиралу или взяточника — того, кто «лупит» с людей. Такое же прозвище закреплялось за буяном и драчуном, поскольку «лупить» означало «бить, сечь». В русских говорах у этого глагола было и мирное значение — «есть неурочно, жадно», так что прозвище мог получить любитель плотно и сытно поесть.

Другая версия отталкивается от внешности. В диалектах слово «лупастый» значило «глазастый, пучеглазый», а глагол «лупать» — «моргать, хлопать глазами». Соответственно, Лупачом звали либо человека с выпученными глазами, либо того, кто часто моргал. Эта версия не менее правдоподобна, чем «драчун» или «обжора».

Менее убедительно выглядит гипотеза, возводящая фамилию к каноническому мужскому имени Луп (от латинского lupus — «волк») и его просторечной форме Лупач. Она не подкреплена широкой распространённостью этого имени в русской традиции, поэтому её стоит рассматривать как вспомогательную.

Фамилия образована по типичной русской модели: к основе Лупач добавился суффикс -ев, указывающий на принадлежность («чей?» — сын Лупача). Со временем прозвище закрепилось за потомками и перешло в фамилию. Сейчас носительницы фамилии Лупачева могут иметь предков из разных регионов, но само прозвище было особенно распространено в северных и центральных говорах, где сохранялась диалектная лексика.